Thời gian ông làm phụng vụ ở Quảng Ngãi, cũng là lúc nước Nam bước vào thời kỳ bất ổn. Tàu chiến Pháp gây chiến ở Đà Nẵng, rồi Gia Định. Triều đình Huế nghi kỵ người Công giáo. Vua Tự Đức liên tiếp ra các sắc dụ cấm đạo vào những năm 1859, 1860, khắc nghiệt nhất là sắc dụ phân sáp năm 1860 được thực hiện triệt để vào năm 1861. Nhà thờ bị phá hủy, nhà cửa ruộng vườn các tín hữu bị tịch thu, các tín hữu bị bắt phân tán vào các làng mạc. Trước tình thế ấy, ông phải rời nhiệm sở Quảng Ngãi, trở về Bình Định, rồi lại từ Bình Định trở ra Quảng Ngãi để vừa lẩn tránh vừa tìm cách thực hiện mục vụ. Thời gian này, với tấm lòng tâm huyết với quê hương, ông đã viết hai bản điều trần nổi tiếng gửi triều đình là "Hoành mao hiến bình Tây sách"[4] và "Minh đạo bình Tây sách"[5]. Tuy nhiên, do kỳ thị của triều đình mà hai bản điều trần của ông khôn ghề được ngó ngàng đến.

Cuối năm 1861, ông bị quan binh triều đình bắt giữ ở Nga Mân (nay thuộc huyện Đức Phổ, tỉnh Quảng Ngãi), sau đó bị giải lên Mộ Đức[6], rồi lên tỉnh Quảng Ngãi. Tại đây, ông viết tờ khai bằng bài vè bốn chữ, 88 câu[7]. Do biết ông từng gửi hai bản điều trần đến triều đình, quan lại Quảng Ngãi cho áp giải ông cùng hồ sơ nội vụ về Huế.

Tại Huế, ông được các đại thần là Thượng thư Bộ Binh Lâm Duy Hiệp cùng Hiệp biện Phan Thanh Giản tra vấn về đạo Công giáo và về việc quân Pháp đánh phá Đại Nam. Ông nhiều lần trình bày lập luận của mình về việc tách rời trách nhiệm giữa niềm tin tôn giáo và trách nhiệng con dân; đồng thời viết thêm hai bản điều trần xin tha cho giáo dân và hiến kế làm cho dân giàu quân mạnh. Khi hai bản điều trần đến tay, vua Tự Đức xem và khen ngợi, đồng thời ra lệnh nới lỏng lệnh cấm đạo.

Vào khoảng tháng 3 năm 1862, ông Đặng Đức Tuấn viết thêm hai bản điều trần nữa, nói về vấn đề cấm đạo và vấn đề kế sách giảng hòa với Pháp. Hiện tại, cả sáu bản điều trần của ông đều đã được sưu tập đầy đủ.

Nhờ những nỗ lực trình bày qua các bản điều trần, ông được triều đình giao cho nhiệm vụ thông ngôn, tháp tùng sứ bộ Phan Thanh Giản và Lâm Duy Hiệp vào Gia Định thương nghị với Pháp. Do việc này, ông được các giáo dân đặt cho biệt danh là cha Khâm.